Very personal genomics

Около четырех лет назад, когда у молекулярного генетика Хью Рингофа в семье появился на свет третий ребенок , он сразу же понял, что этот ребенок будет другим. Новорожденная девочка была слишком слабой и один взгляд на ступни, которые были немного длиннее, чем у здоровых новородженных, навели его на мысль, что это все похоже на синдром Марфана.

Хью Рингоф вспоминает, что в тот день страшные мысли улетучились так же быстро, как и появились. В конце-концов все, что требуется в тот момент от отца, это обычные действия с новородженным, который кричит и требует семью. Однако уже недели спустя стало ясно, что новородженная не развивается нормально, не набирает вес и имеет деформированные конечности. Первое подозрение на синдром Морфана, который встречается 1 на 5000 новородженных, и который является дефектом гена fibrillin-1, не подтвердилось. Некоторые симптомы совпадали с синдромом Морфана, но главное, никаких патологий кардиоваскулярной системы, которые точно сопроводжают синдром Морфана, не наблюдалось.

Дочь Хью Рингофа одна из тысяч новородженных, которые ежегодно роджаются с врожденными патологиями и которым никто не может поставить диагноз просто по причине отсутствия информации. Единственное, что может сделать медицина для таких детей - это поддерживать их существования и облегчать страдания. Однако Хью Рингоф, как специалист, с этим смириться не мог. Он начал длительный поиск того гена, который имеет мутацию, в надежде найти целевое лечение или компенсацию его функции.

Первым делом, наблюдая явный дефект в развитии скелета, он показал ребенка специалисту-ортопеду. Ортопед осмотрел ребенка и сказал, что симптоматика напоминает ему синдром Билса-Хехта, однако тоже не по всем признакам. Синдром Билса-Хехта очень похож на синдром Морфана, однако в даном случае это мутация гена не fibrillin-1, а fibrillin-2.

Справка: Fibrillin-1 and -2 это большие внеклеточные гликопротеины, которые являются компонентом эластичной соединительной ткани.

Будучи своим в генетическом медицинском комьюнити, Рингоф незамедлительно обратился к авторам, открывшим синдром Билса. Билс, внимательно изучив симптомы новорожденной девочки, не подтвердил диагноз. У больных с подобным синдромом первым делом страдает подвижность коленных суставов, в то время, как у ребенка Рингофа, колени даже гиперподвижные. Однако, Рингоф не терял надежды, что он попал на нужный ген. Мутации, которые могли случиться в генах fibrillin-1 и -2, могли как изменить их работу на уровне экспрессии, так и изменить их структуру, что могло привести к различным сиптомам. Поскольку у Рингофа не было информации о нуклеотидной последовательности этих генов у его дочери, он ничего не мог сказать.

Следующий визит был к специалисту-генетику, который тоже не смог внести ясность в диагноз. К тому времени ребенку было 5 мясецев и сиптомы ставали все более разнообразные и размытые. Она все еще не набирала вес, не развивались мышцы и девочка угасала на глазах. У врачей появлиось подозрение на поломку в метаболизме. Мышечная слабость указывала на то, что вероятно митохондрии в ее клетках не способны производить достаточно энергии. На следующие несколько месяцев Рингоф погрузился в мир митохондриальной биологии, за это время стало видно, что у ребенка некоторые симптомы уже напоминает мышечную дистрофию Дюшена.

Рингоф продолжал поиск. Он продолжал встречаться и дискутировать с коллегами и крупными специалистами в детской клинической генетике. Как в 2005 году вышла статья, которая описывала совершенно новый синдром Loeys-Dietz. И тут опять всплывает фибриллин. Ранее считалось, что задача фибриллина держать клетки в куче. Но то, что мутация фибриллина затрагивает кардиоваскулярную систему, наводит на мысль, что нарушается не только структура, но и передача межклеточных сигналов. Итак, описано новое свойство фибриллина, связываться с transforming growth factor beta (TGF-β), который играет важную роль в развитии. В синдроме Loeys-Dietz мутация наблюдается не в фибриллине, а как раз в TGF-β. Проблема в том, что средний возраст больных с синдромом Loeys-Dietz 26 лет и также наблюдаются кардиоваскулярные нарушения. Коллеги взяли у девочки пробы ДНК для исследования мутации и посоветовали Рингофу незамедлительно мониторить сердучно-сосудистую систему.

Однако анализ показал, что мутации в гене TGF-β не обнаружено. Однако Рингоф, воодушевленый коллегами, решил продолжить поиск сам.
Он оборудовал дома небольшую молекулярно-биологическую лабораторию, на это у него пошло порядка 2 тысяч долларов. Дело в том, что существует целое семейство генов TGF-β, которые работают в разных тканях. Один из них, миостатин, работает преимущественно в скелетных мышцах. Как раз в 2004 году, описан случай роджения ребенка с дефектным геном миостатина, что приводит к гиперразвитию мышечной массы. У животных это выглядит вот так. Этот миостатин работает через три рецептора активина ACVR1B, ACVR2A и ACVR2B. Рингоф решил, что один из этих трех рцепторов поломан, что и привело к развитию мышечной дистрофии, и принялся за работу. Он сам выделил эти гены из ДНК дочери, отдал их на прочитку и стравнил затем с имеющимися в базе данных целыми генам. И действительно ACVR1B рецептор оказался поломан. Сейчас Рингоф в поисках компенсирующего лекарства и небезуспешно.

Он создал сайт My Daughter's DNA, где можно побольше узнать о его истории. Всю статью про Рингофа можно прочитать здесь.